行业动态
潘文志 周达新 葛均波
复旦大学附属中山医院
乾坤空落落，岁月去堂堂。
2020年稍纵即逝，又到年终盘点时间。
由于新冠疫情，整个世界仿佛被按下慢进键，经导管瓣膜治疗也不例外。全球范围内，本年度经导管瓣膜治疗进展略显缓慢，但仍不乏亮点。
01抗栓治疗成为TAVI热点话题
目前，TAVI器械已经相当成熟，TAVI器械研发也就进入平台期，而TAVI相关的治疗方案成为了热点。
本年度，TAVI相关抗栓问题是一大热点。
2020年ACC会议的最新临床试验环节，公布的POPular TAVI和PARTNER 3的2年随访两个研究均与TAVI术后抗栓问题的有关。
POPular TAVI研究是探讨TAVI术后抗栓方案的前瞻性、随机、对照、多中心临床试验（研究结果发表于《新英格兰医学杂志》）。
ACC公布的是该研究的B队列，入选了需要口服抗凝药（OAC）的（95%以上有房颤）患者，1:1随机分配到OAC组（华法林，N=157）vs OAC+氯吡格雷组（75 mg qd 3个月，N=158）。主要终点为1年内免于非手术相关的出血。
结果显示，OAC 组的主要终点低于 OAC+氯吡格雷组（21.7% vs 34.6%），次要终点也更低（31.2% vs 45.5%），而卒中、心肌梗死或心血管死亡两组均无差异。
研究结论为对于需要抗凝的TAVI术后患者，单纯OAC较OAC+氯吡格雷减少出血事件，且不增加血栓栓塞风险。
而在刚刚结束的ESC会议上，公布了POPular TAVI 研究的A队列研究。
A队列纳入665例不需要接受OAC治疗的患者，1：1随机接受阿司匹林单药治疗（n=331例）或阿司匹林+氯吡格雷（n=334例）治疗3个月，平均随访1年（图1）。安全性方面，一年内阿司匹林单药组和双联抗血小板组所有出血发生率分别为15.1%和26.6%（ P=0.001）。从疗效方面考虑，阿司匹林单药组在TAVI术后1年内缺血事件（心血管死亡、缺血性卒中或心肌梗死复合终点）的发生率与双联抗血小板组相当（9.7% vs. 9.9%;P非劣效=0.004）。
图1 Popular TAVI-A 队列的研究设计
研究结果显示，在TAVI术后且无口服OAC指征的患者中，阿司匹林单药治疗较双联抗血小板 （阿司匹林+氯吡格雷）显著降低出血风险，而预防心血管事件的疗效相当，整体临床净获益提升。
ACC 2020公布的Partner 3试验2年结果（见下文），给出不同声音。
2年随访时，TAVI 组出现更多瓣膜血栓（2.6% vs 0.7%），术后第2年期间，TAVI组在主要事件方面（死亡+卒中）出现的追赶现象，可能的主要原因之一是TAVI组出现了更多的瓣膜血栓。
本研究提示，TAVI术后抗栓的策略，仍是个值得深入探讨的问题。
02低危患者TAVI写进专家共识
ACC 2019公布了Partner 3研究一年结果，引起行业的震撼。
ACC 2020公布了Partner 3试验2年结果。
该试验入选1000名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者，随机分配经股动脉 TAVI（使用球囊扩张瓣膜 Sapien 3）或外科手术（SAVR）。2年随访时，TAVI的主要终点（死亡+卒中+再住院）发生率仍低于SAVR组（11.5 % vs 17.4 %，P<0.001）。在第1年时，TAVI组死亡+脑卒中低于SAVR（1.0% vs 3.1%），但 TAVI 组1-2年随访期间发生死亡+卒中事件较 SAVR 组更多，使得在2年随访时两组死亡+脑卒中无差异（3.0% vs 3.8 %）。在1-2年随访期间，两组在血流动力学以及轻度、中度瓣周漏等指标均未有显著差异。
本次研究结果为低危患者的 TAVI 增添了有力的证据。
2019年，美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟CE认证体系已批准Sapien 3、Sapien 3 Ultra、CoreValve Evolut R和CoreValve Evolut PRO可用于外科手术低危的严重主动脉瓣狭窄患者。
但国外指南尚未将TAVI列为外科手术低危患者手术的适应证，而《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识（2020更新版）》与时俱进、及时更新TAVI了适应证，根据最新临床试验结果，将高龄、外科手术低危险纳入相对适应证（图2）。
图2. 中国专家共识（2020更新版）中TAVI的适应证
03MitraClip G4获得CE批准
2020年9月，MitraClip第四代产品G4（图3）获得CE批准。
MitraClip G4是目前全球先进的经导管二尖瓣修复器械。早在去年9月份MitraClip G4获得FDA批准美国上市。
新的系统提供四种夹子尺寸，包括两个更宽的夹子，使医生可以根据患者独特的二尖瓣解剖结构来定制更多的治疗选择。G4允许医生在手术中分别单独捕获二尖瓣瓣叶，以降低手术难度。此外，还可以提供心房压力监测，以实时监测手术效果。
在新近发表一篇G4研究中，入选59例患者，2/3患者植入2个以上夹子，30天MR≤2级的成功率为96.6%，MR≤1级成功率为93.0%，显示了良好治疗效果。
2020年6月，MitraClip也获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。
图3. MitraClip 第四代产品G4
04MitraClip术后房间隔该不该封堵
2020年美国TCT会议上，作为本次大会结构性心脏病重磅研究之一——MITHRAS研究的结果公布。
MITHRAS研究是一项第一个探讨医源性房间隔分流(iASD) 该不该封堵的临床试验. MITHRAS研究是一项研究者发起、前瞻性、单中心、非盲随机临床试验，共纳入2016年1月至2019年10月、TMVR（MitraClip）术后1个月持久医源性房间隔分流（iASD）伴L-R分流（Qp：Qs≥1.3）的80例患者，按1：1随机分配至两组：标准药物治疗组（40例）、封堵组（40例）。此外，两个治疗组将同时与TMVR术后1个月无iASD的患者队列（235例）进行对照。
主要研究终点：随访至5个月时，6分钟步行距离（6MWT）的变化；次要终点：包括1年全因死亡、心衰住院率。
结果显示，在6分钟步行距离方面，TMVR术后1个月iASD行封堵器介入治疗与保守治疗组无差异；同时，在心力衰竭症状、 再住院和生存率方面，两种干预措施也并不存在差异性。然而，相较于TMVR后无iASD的患者，无论采取何种管理方案，TMVR术后1个月存在iASD均与心衰住院率增加密切相关。
这一结论提示，TMVR术后iASD的存在可能是预后不良的因素。但封不封堵该iASD，并不对患者症状及预后造成影响。
图4 MITHRAS研究的设计
05对合缘增强技术成为有望成为二尖瓣介入修复新方法
2020年10月，美敦力宣布与Foundry达成战略协议，共同开发经导管二尖瓣修复产品。本项协议规定了美敦力和Foundry的投资份额，并包括美敦力收购最终Half Moon器械。Half Moon已经完成产品的动物试验，并且获得FDA批准IDE。
就目前二尖瓣反流介入治疗现状而言，缘对缘修复是最成熟、最为广泛应用技术。
但该技术存在一定缺点，缘对缘修复造成二尖瓣双孔结构或多或少会引起瓣口面积减少，某些病人造成一定程度瓣膜狭窄。虽然多种瓣膜修复技术（包括瓣环成形、腱索植入）被研发出来，但目前均存在较大缺陷而未能广泛应用临床。
Half Moon产品提供瓣膜修复另一思路，对合缘增强（Coaptation augmentation ），有望在减少反流同时而不影响瓣口面积，成为更理性瓣膜修复方案。类似这个思路的二尖瓣瓣叶挡片阻流（代表性器械：POLARES）思路也在研发探索中。
图5 Half Moon技术原理图
06TriClip、PASCAL 三尖瓣治疗获得 CE mark
2020年4月，雅培宣布，其TriClip™经导管三尖瓣修复系统已获得CE mark。
TriClip™也成为世界上第一款获批的经导管的介入微创的三尖瓣修复装置。
TriClip设备采用MitraClip技术，将输送系统进行改进，使之能更好的适合经股静脉进行三尖瓣的缘对缘修复。
TriClip获批的数据主要基于TRILUMINATE的临床数据。
研究人群为中度或重度三尖瓣返流患者。患者将采用雅培TriClip三尖瓣系统修复。研究人员采用5级分级方案（轻度、中度、重度、极重和难以治愈的）对三尖瓣返流进行分级，主要疗效终点为术后30天的三尖瓣返流严重程度至少降低一级。85名患者入选，并成功的接受了TriClip治疗。83例患者在术后接受超声心动图检查，其中71例（86%）的三尖瓣返流严重程度至少降低了1级，达到预先设定的疗效终点。57%患者TR≤2+。
5月份，另一个缘对缘修复器械，PASCAL也获得三尖瓣介入的CE MARK。
其基于PASCAL系统在三尖瓣反流的FIM，纳入 28例严重TR患者。主要终点是手术成功，手术成功定义为至少植入1个装置，且术后TR≤2+级，无死亡或无需手术。所有患者均为手术高危。92％患者的TR病因为功能性。手术成功率为86％，每位患者植入1.4±0.6个装置。没有术中并发症。在30天的随访中，死亡率为7.1％，88％的患者纽约心脏病协会功能分级I级或II级，85％的患者TR≤2+。有2例夹子单边脱落，接受保守治疗。
图6. PASCAL治疗三尖瓣反流FIM研究结果
07Tendyne经导管二尖瓣获欧盟批准
2020年2月，Tendyne经导管二尖瓣心脏瓣膜植入物获得欧盟的CE Mark批准。
Tendyne也成为第一个获批上市的介入二尖瓣置换装置。
Tendyne系统由具有双框架设计的自膨胀镍钛合金制成。瓣膜装置的内框架为圆形，支撑三叶猪心包瓣膜。瓣膜为3叶猪心包缝制，外框架D形设计。该系统有一个密封垫固定于心尖部，通过心尖拉索将瓣膜固定，以防瓣膜移位。该瓣膜装置使用经心尖入路植入，可完全回收并重新调节位置。
全球前100例进行了Tendyne TMVR的1年随访结果显示：技术成功率为96％，30天的死亡率和中风率分别为6％和2％。其计划纳入1010例患者的前瞻性，随机对照，多中心关键性临床研究SUMMIT study（NCT03433274）正在进行中。
另一款走在前面的介入二尖瓣置换器械美敦力的Interpid，初期也显示较好结构，其大规模随机对照临床研究（APOLLO研究：计划纳入样本量1380例）正在进行中。
可能由于疫情关系，以上两项研究入组较缓慢，今年并无更多新数据公布。
图7 Tendyne 瓣膜设计
08国内瓣膜介入迅猛发展
今年，虽然上半年疫情使得国内瓣膜介入显得冷清，但是下半年疫情缓解后，中国瓣膜介入治疗发展异常火热。
·TAVI 在国内已遍地开花，许多地级市相继开展TAVI手术。即使受疫情影响，今年TAVI总量有望超过去年。
·新一代TAVI瓣膜Sapien 3和Venus-A plus也相继在国内上市。
·二尖瓣介入也蓬勃发展，国产经股静脉缘对缘修复器械DragonFly已成功进入FIM研究。另外两款国产二尖瓣修复器械ValveClamp和MitraSitch上市前临床试验进展顺利。
·三尖瓣介入方面，Lux-valve完成FIM研究，结果优异，目前的上市前临床试验进展顺利。
·另外数款二、三尖瓣介入器械已相继完成动物试验。
·资本市场上，今年瓣膜介入赛道异常火热，产生多起大额融资，各个瓣膜公司估值创造历史新高，成为集采形式之下，医疗器械赛道上靓丽的明星赛道。
9月，中国结构周火热举行，取得业界高度评价。期间，恰逢中国首例TAVI完成10周年，举行了中国瓣膜十周年纪念活动。
今年，中国介入瓣膜刚好走过了十周年，我们期待下个十年更精彩！
“十年瓣膜天涯路，天下谁人不识君”。The first legendary decade of Chinese transcathater valve，every person under the sun knows about it.
（致谢：感谢四川大学华西医院朱达教授提供资料）
参考文献：
1.Brouwer J, Nijenhuis VJ, Delewi R, Hermanides RS. Aspirin with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020;383(15):1447-1457.
2.Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R. Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020 Apr 30;382(18):1696-1707.
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4.Muller Moran HR, Eikelboom R, Lodewyks C,.Two-year outcomes from the PARTNER 3 trial: where do we stand?Curr Opin Cardiol. 2020 Oct 16. doi: 10.1097/HCO.0000000000000813
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6.Lurz P, Unterhuber M, Rommel KP,.Closure of Iatrogenic Atrial Septal Defect Following Transcatheter Mitral Valve Repair: The Randomized MITHRAS Trial.
Circulation. 2020 Oct 15. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051989.
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8.Neil P. Fam. Compassionate Use of the PASCAL Transcatheter Valve Repair System for Severe Tricuspid Regurgitation A Multicenter, Observational, First-in-Human Experience. JACC Cardiovasc Interv. 2019;12(24):2488-2495.
