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专家发声

《循环》重磅:太阳成集团tyc151cc医生集团葛均波院士发文,揭示调控心肌缺血再灌注损伤新表观遗传学机制
2018-08-03 来源:太阳成集团tyc151cc 5412 1324


    美国东部时间2018717日,《循环》(Ciruclation)杂志以研究长文(ORIGINAL RESEARCH ARTICLE)形式发表了复旦大学附属中山医院、太阳成集团tyc151cc医生集团葛均波院士与南京医科大学徐涌教授的最新合作成果。

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    论文题目为《Megakaryocytic Leukemia 1 (MKL1) Bridges Epigenetic Activation of NADPH Oxidase in Macrophages to Cardiac Ischemia-Reperfusion Injury》(《巨核细胞白血病因子1MKL1)桥接巨噬细胞NADPH氧化酶表观遗传激活与心脏缺血再灌注损伤》)。复旦大学附属中山医院葛均波院士、孙爱军教授和南京医科大学徐涌教授为共同通讯作者。南京医科大学于黎明博士、杨光博士、张昕建博士与复旦大学附属中山医院王鹏博士为该论文的共同第一作者,该工作得到了国家自然科学基金的支持。

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葛均波院士

 

NADPH氧化酶(NOX)介导的ROS过度积累会加剧缺血再灌注损伤(I/R),该病理过程中的表观遗传学机制尚待明确。研究者推测巨核细胞白血病因子1MKL1)是连接心脏I/R损伤过程中NOX表观遗传学激活与ROS生成的关键因素。结果发现,与野生型小鼠相比,MKL1缺失型小鼠的I/R损伤的心肌梗死面积显著缩小,且心功能情况明显改善。使用CCG-1423MKL1抑制剂同样能缓解心肌I/R损伤,且体内与体外实验显示,MKL1抑制能够减少ROS生成。

 

接下来,研究者采用单细胞基因表达检测技术,发现I/R损伤中MKL1高表达现象主要发生于巨噬细胞,而心肌细胞并没有MKL1表达的变化。进而分别对比了心肌细胞与巨噬细胞特异敲除MKL1小鼠的心肌I/R损伤情况,发现仅巨噬细胞特异敲除MKL1能缓解I/R损伤。ChIP实验显示MKL1能够直接结合于NOX基因启动子区激活NOX转录;MKL1募集组蛋白乙酰转移酶MOF修饰NOX基因启动子区组蛋白,而靶向敲除MOF能够减少I/R诱导的NOX激活,进而抑制ROS生成。使用MG-149抑制MOF能够抑制ROS生成,并缓解I/R损伤,类似现象也出现在NOX1/ NOX4抑制剂GKT137831干预组。

 

    总之,该研究发现了MKL1介导的巨噬细胞表观遗传学调控参与了心肌缺血再灌注损伤,靶向抑制MKL1-MOF-NOX轴为治疗缺血性心脏病提供了新的思路。(来源:心血管健康联盟信息平台)

 

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