行业动态
► 太阳成集团tyc151cc医生集团专家委员会主席葛均波院士
撰写 | 戴宇翔 葛均波 （复旦大学附属中山医院心内科）
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转眼间又是一年过去了，现将2018年心血管介入治疗领域可能改变目前临床实践的重要研究和亮点研究回顾如下。
一、抗血小板药物使用时程
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后双联抗血小板（DAPT）时程一直都是争论的热点。虽然持续时间更长有助于降低缺血事件风险，但会增加主要出血事件风险。与第一代药物洗脱支架（DES）相比，新一代DES的支架血栓形成风险更低。尽管目前各项研究结果不一，但整体来看，随着新一代DES的广泛使用，指南推荐的PCI后DAPT时程有逐渐缩短的趋势。2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会心肌血运重建指南推荐，稳定型缺血性心脏病DES植入术后，以氯吡格雷为基础的DAPT治疗时程应不少于6月，急性冠状动脉综合征（ACS）患者DES植入术后DAPT治疗至少12个月。
1．ACS患者DES植入后DAPT时程再起波澜
尽管目前国内外现有指南建议，针对ACS患者不论采用何种治疗手段，均推荐若无严重出血风险，DAPT时程为至少12个月；对于ACS患者经PCI治疗，无论选择金属裸支架还是DES，DAPT时程均至少12个月。但是目前缺乏临床随机对照数据证实ACS患者DES后最佳的DAPT时程。
2018年美国心脏病学会（ACC）年会上公布的SMART－DATE研究对上述推荐进行了挑战。这是一项前瞻性多中心随机开放标签非劣效性研究，旨在评价ACS患者植入DES后接受6个月的DAPT是否不劣于12个月的DAPT。该研究共入选2712例接受DES治疗的ACS患者，随机分配至接受阿司匹林+氯吡格雷治疗的6个月DAPT组（n=1357）或12个月及以上DAPT组（n=1355），之后单独服用阿司匹林，随访18个月。主要终点事件为包括全因死亡、心肌梗死及脑血管事件在内的主要心脑血管不良事件（MACCE），安全性终点为出血学术研究联合会（BRAC）定义的2～5级出血。
结果显示，6个月DAPT组MACCE发生率为4.7％，12个月DAPT组有MACCE发生率为4.2％，差异无统计学意义（HR=1.13，95％CI 0.79～1.62，P=0.51）。研究预测的不良事件发生率为4.5％，预先设定的非劣效性的差异阈值为2％，而结果实际差异为0.5％，非劣效性分析的P值0.027，达到非劣效性的主要终点。具体来看，6个月和12个月DAPT组的全因病死率和支架内血栓发生率差异无统计学意义（全因病死率：2.6％比2.9％，支架内血栓发生率：1.1％比0.7％）。与12个月DAPT组相比，6个月DAPT组的心肌梗死风险显著增加1.4倍（1.8％比0.8％）；安全性方面，6个月DAPT组的BARC定义的2～5级出血发生率为2.7％，而12个月DAPT组的发生率为3.9％，但差异无统计学意义。包括全因死亡、心肌梗死、卒中以及出血在内的总不良临床事件，两组之间差异无统计学意义（7.4％比7.1％）。
尽管，SMART－DATE研究显示，与现有指南推荐的ACS-DES患者需接受12个月DAPT相比，6个月DAPT并不增加全因死亡、心肌梗死或卒中的联合风险，但是接受6个月DAPT治疗的患者心肌梗死风险显著升高。同时，我们应该看到与既往DAPT的临床研究比较，该研究为开放标签，其随访事件相对较短，且病例数相对不足，这也是该研究的不足之处。因此，仅凭该试验结果不能认为ACS患者接受DES治疗后，短期DAPT是安全的，单纯依据SMART－DATE研究仍然难以撼动目前指南推荐。
在不增加缺血事件的前提下，缩短DAPT可以减少潜在的出血风险，这是目前抗血小板药物和支架研究的重要目标。随着新型支架的研发和使用，不久的将来，ACS患者DES植入后缩短DAPT有望实现。
2．单用替格瑞洛抗血小板治疗的尝试
抗血小板治疗是冠心病患者PCI术后抗栓治疗的基石，平衡缺血和出血风险使患者最大获益是抗血小板方案选择决策的核心。由于抗血小板治疗的疗效和安全性受个体因素影响较大，因此，尽管近年来国内外均基于最新证据对指南和专家共识进行了大量更新，但在相关领域仍有许多临床问题悬而未决。在新型冠状动脉支架及新型抗血小板药物广泛应用的背景下，如何调整PCI术后长期抗血小板治疗策略，使患者获益最大、风险最小，一直是研究的重要方向和最终目标。替格瑞洛作为一种相对较新的抗血小板药物，具有作用更快、更强、更一致的特点。与氯吡格雷不同，替格瑞洛为前体活性药物，无须经肝脏代谢即可直接起效。药物可与P2Y12二磷酸腺苷受体可逆性结合，不受患者肝细胞色素P450酶2C19基因多态性影响。因此，相较于现有指南广泛推荐的双联抗血小板方案，GLOBAL LEADERS研究所采取的PCI术后单用替格瑞洛抗血小板治疗是一次重要的创新尝试。
2018年ESC年会公布的GLOBAL LEADERS研究是一项大型前瞻性多中心随机开放标签的优效性研究，在欧洲、北美、南美及亚太地区的130个研究中心共纳入15 968例拟接受PCI的ACS或稳定性冠心病（SCAD）患者，旨在探讨与标准抗血小板治疗方案相比，PCI术后替格瑞洛与阿司匹林合用1个月，其后替格瑞洛单药长期治疗的方案是否能改善冠心病支架植入术后的长期预后。所有患者接受Biolimus A9药物洗脱支架，术中使用比伐卢定，然后按1∶1随机分配到两组：替格瑞洛单药治疗组接受替格瑞洛90 mg每日两次联合阿司匹林100 mg每日一次持续1个月，其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月；对照组接受标准抗血小板药物对照治疗，即ACS患者接受阿司匹林100 mg每日一次与替格瑞洛90 mg每日两次治疗12个月，SCAD患者接受阿司匹林100 mg每日一次联合氯吡格雷75 mg每日两次治疗12个月，之后均以阿司匹林单药治疗至术后24个月。主要研究终点为全因死亡或非致死性新发Q波心肌梗死；关键次要安全终点是BARC定义的3～5级出血事件。
研究结果显示，随访2年时，替格瑞洛单药治疗组的主要终点发生率（3.81％）低 于对照组（4.37％），但差异无统计学意义（RR=0.87，95％CI 0.75～1.01，P =0.073）；两组全因病死率分别为2.81％和3.17％（RR= 0.88，95％CI 0.74～1.06），非致死性心肌梗死发生率分别为1.04％和1.29％（RR=0.8，95％CI 0.60～1.07），安全性终点发生率分别为2.04％和2.12％（RR=0.97，95％CI0.78～1.20，P=0.77）。界标分析表明，随访至1年时，替格瑞洛单药治疗组的主要终点发生率显著低于对照组（1.95％比2.47％，RR=0.79，95％CI0.64～0.98）；但在12～24个月随访期间，两组的主要终点发生率则非常接近（1.86％比1.90％），提示替格瑞洛单药治疗的获益主要体现在PCI术后第一年内。
尽管GLOBAL LEADERS研究虽然没有达到主要终点，但是我们应该看到，第二年随访期间参与者对研究策略的依从性下降，可能影响了对优效性的评估。此外，对照组中不同人群采用不同DAPT方案，使得对研究结果的解读更加复杂，增加了许多不确定性。
尽管GLOBAL LEADERS研究没有达到主要终点，也不足以改变目前的临床实践，但意义重大。该研究首次探索PCI术后患者长期单用替格瑞洛抗血小板治疗的可能。在支架植入后先采用1个月替格瑞洛联合小剂量阿司匹林的DAPT，随之采用一种强效二磷酸腺苷受体抑制剂进行长期单药抗血小板治疗，挑战了阿司匹林在支架植入术后的基石地位，这种方案是否可以作为优选策略，非常值得进一步研究证实。
二、经导管二尖瓣夹合术的争论
二尖瓣反流（MR）的治疗经历了传统外科胸骨正中切口手术和微创小切口手术治疗的时代，目前已进入到经导管介入治疗的新时代。经皮二尖瓣反流介入治疗已成为介入心脏病最新的研究方向之一。经导管二尖瓣夹合术（MitraClip）源于外科二尖瓣缘对缘缝合技术，无需开胸、创伤小、手术时间短、无需体外循环支持，手术安全性高，在全球范围内方兴未艾。2013年美国食品和药物管理局初步批准MitraClip用于治疗外科二尖瓣手术高危的症状性退行性MR患者。目前，欧美指南均推荐MitraClip的适应证是外科手术高危的原发性MR患者。然而，一些观察性研究显示，对于继发性（功能性）反流，MitraClip能改善患者症状，提高患者的心功能分级。但上述研究均为非随机对照研究。验证MitraClip对功能性MR和左心室射血分数降低患者治疗中的安全性和有效性具有非常重要的意义，而2018年公布的两项重大研究却得到了不同的结果。
2018年ESC年会公布的MITRA－FR研究共入选2013年12月—2017年5月在法国37个中心诊治的304例继发性重度MR患者，1∶1随机分配至介入治疗组（MitraClip+药物治疗）和药物治疗组，主要终点为12个月内死亡或者非计划心力衰竭（心衰）住院率。两组在平均年龄、缺血性心肌病比例、心肌梗死史比例、左心室射血分数等方面差异均无统计学意义。出院时，介入治疗组91.9％的患者MR降至2+或以下，75.6％的患者MR降低至1+或以下。随访12个月时，尽管根据美国纽约心脏协会心功能分级MitraClip组患者临床症状确有改善，但两组的主要终点差异无统计学意义（54.6％比51.3％，OR=1.16，95％CI 0.73～1.84，P=0.53），病死率差异无统计学意义（24.3％比22.4％，OR=1.11，95％CI 0.69～1.77，P=0.68），非计划住院率差异也无统计学意义（48.7％比47.4％，OR=1.13，95％CI0.81～1.56）。
MITRA－FR研究作为第一个探索功能性MR介入治疗的随机对照研究，硬终点未能得到改善，可能与如下原因有关：入选的患者均是病情较重的患者，左心室射血分数较低，心肌活性较差，两组患者病死率均显著高于其他经典心衰研究；样本随访资料不完整，心脏超声随访资料缺失严重；样本量偏少、随访时间偏短、术者缺乏经验等；另外，继发性MR不同患者之间特性差别很大，导致治疗效果可能差异很大。
2018年经导管心血管治疗年会公布的COAPT研究是一项开放标签、平行对照的多中心随机研究，共纳入614例心衰合并有二尖瓣中重度（3+）和重度（4+）反流，在应用最大耐受剂量的优化药物治疗后仍有心衰症状的患者；按照1∶1随机分组，312例患者给予最大耐受剂量的优化药物治疗，302例在优化药物治疗的基础上联合使用MitraClip。随访24个月，主要有效性终点为2年内心衰再入院率，主要安全性终点为12个月内器械相关并发症。结果显示，与优化药物治疗组相比，优化药物治疗联合MitraClip组的心衰再入院率相对下降47％（35.8％比67.9％，HR=0.53，95％CI0.40～0.70，P＜0.001），全因死亡风险相对下降38％（29.1％比46.1％，HR=0.62，95％CI 0.46～0.82，P＜0.001）。MitraClip治疗患者的无器械相关并发症的12个月生存率为96.6％。
MITRA－FR研究与COAPT研究结果差异明显，可能原因包括：入选标准不同，COAPT研究入选标准更为严格，纳入的患者左心室舒张末内径更小，而反流程度更重；COAPT研究入组患者更多，随访时间更长；两者使用的药物存在差异，对于心衰合并MR患者，在MitraClip治疗后，应该更加注重药物治疗，减轻心脏负荷。COAPT研究中使用最大耐受剂量的优化药物治疗方案，而MITRA－FR研究并没有十分注重药物的调整；此外，COAPT研究中器械相关并发症的发生率更低。COAPT研究首次证实了MitraClip治疗继发于左心衰竭的严重MR的安全性和有效性，MitraClip能使这类患者的病死率降低38％。同时MitraClip也成为首个被证实可以改善继发于左心衰竭的严重MR患者预后的治疗措施。该研究具有里程碑意义，是二尖瓣以及心衰治疗领域的革命性研究，并可能改变现有的临床实践。
三、血运重建与治疗策略选择
1．SCAD的治疗策略之争：PCI与药物治疗
PCI治疗对ACS患者的重要意义已得到公认，但对于SCAD患者治疗效果仍存在较大争议。ORBITA研究是首个在稳定型心绞痛患者中开展的随机安慰剂对照试验。研究纳入200例单支血管狭窄≥70％的稳定型心绞痛患者，在接受6周最佳药物治疗后，随机分至PCI组（n=105）或假手术组（n=95）。研究主要终点为总体运动时间，次要终点为室壁运动积分指数、西雅图心绞痛评分。随访6个月结果显示，两组患者在平板运动时间、生命质量以及加拿大心血管病学会心绞痛分级等方面差异无统计学意义，但PCI组的多巴酚丁胺负荷超声积分较对照组显著改善，PCI组心绞痛症状的缓解也较对照组明显改善。ORBITA研究结果令人意外，但是我们需要看到该研究具有一定的局限性，样本量较小，研究人群病情较轻，此外，6周后85％假手术组患者进行了PCI。
2018年欧洲介入心脏病年会上公布了ORBITA研究的生理学分层分析结果。结果进一步表明，血流储备分数（FFR）和瞬时无波形比率（iFR）指导的PCI为稳定型心绞痛患者带来获益。FFR与iFR能够较好的预测PCI对于负荷超声分数的改善作用，FFR与iFR值越小，PCI对心脏缺血的改善作用也越强。
2．非ST段抬高型ACS血运重建的最佳时机
非ST段抬高型ACS（NSTE－ACS）患者的临床结局在过去20年里得到逐步改善，但有创冠状动脉造影和血运重建的最佳时机仍不清楚。2018年ESC年会公布的VERDICT研究是一项大型随机对照试验，旨在验证极早期有创冠状动脉造影策略和诊断后12 h内的血运重建，在临床结局方面是否优于48～72 h的侵入性策略。研究共纳入丹麦哥本哈根地区的2147例疑诊NSTE－ACS患者，按1∶1随机分配至12 h内进行侵入性评估和可能的血运重建组（n=1075）或48～72 h的标准侵入性治疗组 （n=1072）。主要终点是全因死亡、非致死性复发性心肌梗死、难治性心肌缺血住院或心衰住院的复合终点。中位随访4.3年，结果显示，极早期侵入性评估组和标准治疗组的主要终点事件发生率分别为27.5％和29.5％（HR=0.92，95％CI 0.78～1.08），极早期侵入性评估组在随机分组后进行冠状动脉造影的中位时间为4.7 h，标准侵入性治疗组在随机分组后进行冠状动脉造影的中位时间为61.6 h。在冠状动脉造影显示有严重冠状动脉疾病的患者中，极早期侵入性评估组和标准侵入性治疗组的冠状动脉血运重建率分别为88.4％和83.1％。在全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）评分＞140分的患者中，与标准侵入性治疗相比，极早期侵入性治疗策略改善了主要终点（HR=0.81，95％CI 0.67～1.01，P=0.023）。与48～72 h进行的标准侵入性策略相比，极早期侵入性评估策略并未改善NSTE－ACS患者总体长期临床结局，但在高风险（GRACE评分＞140分）的患者中，极早期侵入性评估可以改善长期预后。
四、新型降脂药物在ACS患者中的应用
“胆固醇理论”和“他汀理论”一直是动脉粥样硬化领域的争论热点，2017年ACC年会公布的FOURIER研究证实了前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂evolocumab在SCAD患者中减少了主要终点，而PCSK9抑制剂在更高危人群如ACS患者中的作用尚未得到证实。
2018年会ACC年会公布的ODYSSEY Outcomes研究是一项大型多中心随机双盲对照研究，旨在探讨PCSK9抑制剂alirocumab在近期发生ACS患者中的获益。该研究共入选包括中国在内57个国家1315个中心的18 924例患者（平均年龄58岁，男性74.8％）。所有患者于入组前1～12个月发生了ACS，并接受2～16周最大耐受剂量的阿托伐他汀（40～80 mg/d）或瑞舒伐他汀（20～40 mg/d），但低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平仍≥1.8 mmol/L。然后按1∶1的比例随机分入皮下注射alirocumab组（140 mg每两周一次或420 mg每月一次）和安慰剂组。主要终点为包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定型心绞痛在内的复合终点，至少随访2年，其中44％至少随访3年（中位随访2.8年）。随访48个月时，alirocumab组较安慰剂组LDL－C水平进一步降低54.7％，主要心血管事件（MACE）风险减少15％（P =0.0003），总病死率降低15％（P=0.026）；亚组分析发现，alirocumab组中基线LDL－C≥2.6 mmol/L者，MACE风险降低24％，总病死率降低31％。这是大型随机对照临床研究中第一次显示PCSK9抑制剂可以减低总病死率。在主要终点中，alirocumab组的非致死性心肌梗死（HR=0.86，95％CI 0.77～0.96）、缺血性卒中（HR=0.73 ，95％CI0.57～0.93）、不稳定型心绞痛（HR=0.61，95％CI0.41～0.92）、冠状动脉血运重建（HR=0.88，95％CI0.79～0.97）风险均降低，但冠心病死亡未能观察到显著下降（HR=0.92，95％CI 0.76～1.11）。
继FOURIER研究之后，ODYSSEY Outcomes研究再次证实在他汀类药物治疗的基础上应用PCSK9抑制剂治疗可以显著降低MACE事件发生率，并且两种药物对LDL－C的降低幅度以及对主要终点的降低幅度均很相似。这一研究结果不仅证实了PCSK9抑制剂具有良好的类效应，更是再次夯实了“胆固醇理论”的地位。但同时我们应该看到，PCSK9抑制剂的治疗费用是近期不容忽略的问题。从长远来看，随着治疗费用的降低以及临床证据的不断积累，PCSK9抑制剂的适应证会进一步扩大，但现阶段在动脉粥样硬化性心血管疾病防治领域中PCSK9抑制剂仍难以广泛临床应用，很难普遍替代他汀类药物，或与他汀类药物并驾齐驱。目前，他汀类药物仍是临床研究证据最为充分的降胆固醇药物，以他汀类药物为基础，必要时联合应用依折麦布的治疗策略可能在一段时间内仍然为现阶段动脉粥样硬化性心血管疾病防治的首选方案。
