专家发声
葛均波院士：医学需要创新，需要“离经叛道”
2023-05-19 来源：YFCMF 2849 503
人类社会的发展离不开创新，与人类生命健康息息相关的医学发展同样需要突破常规和“离经叛道”。在相当长的历史阶段里，心脏被认为是医学的禁区，正是医学先驱们一次次突破禁区，大胆创新，心脏疾病对人类的危害才被大大降低。
在不久前举行的墨子沙龙活动中，中国科学院院士、国际著名心血管病专家葛均波教授为大家讲述了心血管医学发展的历史、现在和未来。在葛均波教授看来，创新可以为医学带来更大的发展潜力，为患者解除更多的病痛。以下为演讲主要内容。
中国目前有3.3亿人患有心血管疾病。如果我们把心脏比作一个发动机，那么心脏的血管就是“油路”，常见的心脏病——冠状动脉堵塞就是“油路”坏了。而心脏跳动的快慢控制就相当于电路，心脏的肌肉相当于机身，心脏的瓣膜就是“阀门”。如果你活到85岁以上，心脏大约已经跳动了32亿次，那时候，“阀门”就会遇到开不开或关不紧的问题。所以未来，随着人口老龄化的加剧，心脏疾病会越来越多。今天，我着重来讲一讲心血管疾病治疗的历史和现状。很多年前，人们对心脏病的诊断比较粗糙，都是靠用手摸、耳朵听、跟病人交谈这样的方法，得到一个大概的判断。1929年，在德国柏林，25岁的小伙子沃纳·福斯曼在跟随导师做毕业论文时突然想到：既然人体可以测量血压，我们能不能把导管插进血管里，测量人的血液动力学指标呢？后来，他想出一个办法，用一根70厘米的导尿管，从自己的左侧肘静脉一插到底，然后拍了一张X光片。X光片显示，这根管子从胳膊一直插到了上腔静脉，最后到了右心房。然而，这个举动被大家认为是大逆不道，他的一位老师甚至说：“像你这样搞雕虫小技的人，不应该去正规医院，你应该去马戏团变戏法。”福斯曼毕业后没有成为一名心血管医生，而是去了德国的一个小村子，做了一名泌尿科医生。20年后，美国的A.F.库南德和D.W.理查兹重复了他的心导管实验，并发表了文章。1956年，他们三个人共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖，得到了自然科学领域的最高褒奖。我讲的第二个故事发生在1958年10月30日。那时候已经有了心导管检查，我们知道冠心病、心肌缺血是由冠状动脉狭窄，也就是“油路”堵塞引发的，但当时人们不知道该怎么治疗。一个名叫马森·松斯的医生有一次在做心导管检查时，不小心把导管插到了右冠状动脉开口的地方，他的助手也不小心推了30毫升的造影剂，因此把血管看得清清楚楚。他看到这个图像后吓了一跳，赶快把导管拽出来，并让病人咳嗽，病人安然无恙。而在当时，教科书上说把导管插到心脏血管里是致命的。通过这次错误，松斯得到的结论是，我们可以把血管看得清清楚楚。后来，他在1959年发表了一篇文章《选择性X光冠状动脉造影术》，通过造影，可以把冠心病诊断清楚。有了冠状动脉造影，我们知道冠心病是心肌缺血引起的，但是怎么治疗冠心病还是没有好的办法。最开始有人想到搭桥，也就是旁路手术——把腿上的血管割下来，从主动脉绕过狭窄，缝到远端去，这就是在南美做的第一例冠状动脉搭桥手术。1976年，德国医生安德烈亚斯·格林特茨格突发奇想：既然心肌缺血是由于血管狭窄，那么我们拿个球囊把它撑开不就行了？当时他做了猪的实验，但大家都不认可。转机发生在1977年9月16日。当时有一位38岁的病人，一活动就心绞痛。经过和病人商量，病人同意尝试。格林特茨格就用酒精灯加热塑料吹成泡泡的办法，做了3个球囊。第一个球囊进去的时候导管折了，第二个球囊放进去后漏气了，最后一个球囊放进血管里以后，竟然成功地撑开了狭窄的血管。一个月后再次造影，显示情况良好。有了这个技术，格林特茨格医生被引进到美国亚特兰大的埃莫里医院当导管室主任。然而，也许是天妒英才，格林特茨格于1985年10月27日不幸因飞机失事意外身亡，年仅46岁。就在他去世后的第二年，新的解决方案又出现了。有人提出，球囊扩张技术有缺点——球囊扩张后变大，容易损伤血管内皮，导致血栓形成，进而引发血管急性闭塞，甚至导致心肌梗死。同时，球囊塌缩被取出后，无法保持对血管的长久支撑力，血管容易回缩，再次发生狭窄，病情容易复发。怎么办呢？解决的办法就是搞一个架子，与球囊一起输送到病变部位，球囊加压，释放支架，防止血管塌缩，这就是我们今天仍在使用的冠状动脉支架。
创新之路还在继续。1989年，丹麦医生安德森发现，很多患有瓣膜病的老年人，同时患有一些其他基础疾病，不能承受主动脉瓣膜更换的手术(SAVR)。于是他想到，能不能把瓣膜在外面先做好，就像门坏了以后，我们在体外把门框和门安装在一起，然后直接把它放进体内？他做了动物实验，并把相关文章投给很多杂志，但一直不被认可。13年后的2002年，法国医生阿兰·可莱比遇到了一位主动脉重度狭窄的病人，这位病人心脏功能衰弱，生活质量极低。经病人同意，4月16日，可莱比在他身上实施了世界上第一例经皮导管主动脉瓣置入术（TAVI)，并取得了成功，这一天因此被载入史册，TAVI被认为是继球囊和支架后，介入心脏病学的第四次革命。它具有微创、恢复快、痛苦低、安全性高等优点，给不适合外科手术的高危重度主动脉瓣狭窄患者提供了新的治疗选择。2002年7月，我和可莱比医生在毛里求斯的一次会议上相识。我请求他帮助我在中国开展TAVI手术。我告诉他，中国病人对于开胸手术非常恐惧，因为我们认为这会“伤元气”。虽然他不太理解我说的“元气”是什么意思，但是他表示：“我现在做的手术只是‘样品’，等我实现商品化了，我再来帮你。”为了把TAVI手术引入中国，我先后去了三次欧洲，去做动物实验、去观摩。2006年，我国提出了自主创新、建设创新型国家的战略。乘着这个东风，我提出了在上海进行探索性的TAVI手术的申请。我清楚地记得，2010年9月29日，当时我正在美国开会，突然接到一个电话，告诉我申请被批准了，当然，前提是一定要保证病人的安全。2010年10月3日，我做了中国第一例的TAVI手术。因为是第一例，前一天晚上我紧张得没有睡好觉，一遍遍地在脑子里预演手术的步骤。手术当天，我还请来了十几位全国有名的心血管医生站在我的身后，就是为了确保病人的万全无虞。手术成功后，我开始思考接下来的问题：手术用的瓣膜是用猪心包或牛心包做的，由于不停地开关，差不多10年时间就会坏掉。到时候怎么办？这位病人在2020年6月再次发生心衰，他当时已经是88岁高龄了。经过检查，果然是瓣膜坏了。我们想：既然“门框”还在，只是“门”坏了，那么我们再把 “门框”和“门”安装好，放回到原来的位置。这就是2020年6月3日实施的中国第一例TAVI手术10年后的瓣中瓣手术。如今，这位病人已经90多岁了，自己骑三轮车买菜都没问题。这些故事告诉我们，医学的进步一定是充满风险和不确定性的，而我们能做的就是不断创新，做好准备，去迎接新的挑战。
我认为，一个外科医生的创新，应该是基于临床需求、最终为临床服务并经得起临床实践检验的创新。举个例子。2005年之前，心脏支架手术的成功率不高，即使是高手，也只有60%左右的成功率，新手就更低了。于是，我把国内39位年手术量超过500例的医生请到上海来，观察我做手术的过程，大家开展自由讨论，提出改进和批评意见。有些手术还转播给了美国的同行。当时有个病人的心脏疾病很严重，左边两根血管完全闭塞了。我们知道，心脏有三根血管，相当于一个板凳的三条腿一样，任何一根血管闭塞了，就只能靠另外两条“腿”撑着。这个病人之所以仅剩右边一根血管还能存活，是因为右边这根血管提供了侧支循环给左边的血管。给这个病人做手术时，我按照常规的操作方法做了很久，闭塞的两根血管却怎么也不能开通。面对可能出现的最坏的结果，我干脆尝试之前从没用过的方法——用一个微导管从侧支循环进入，微导管竟然逆向走到了闭塞的位置，最终开通了闭塞的血管。所以说，教科书上的东西不一定是正确的——上大学时老师告诉我们，侧支循环不是血管，它是一层内皮细胞组成的通道，是一碰就破的。没想到微导管能够经过侧支循环走到闭塞处，当时我们认为这几乎是不可能的事情。这就是我首创的“逆向导丝技术”。再讲一个故事。有一次我做一个手术，从早上8点开始，整整做了9个半小时。为什么这么久呢？原来，我发明的逆向导丝技术有一个缺点，就是这个导丝要像穿针一样穿过闭塞的血管节段到达远端血管。我尝试了很久，导丝都不能通过那个病人血管的闭塞处，所以花了很多时间。后来，我就一直在想怎么能解决这个问题。有一天我读一部关于抗美援朝的小说，受到战线前移的启发，我就想：可以找一个导管在闭塞处的另一端等着，等逆向导丝穿过来以后，一下子接住，不就出来了吗？后来我们一试，3分钟就做成了，我们给这种方法起名叫“主动迎客技术”。技术发表了以后，大大缩短了手术的时间，提高了成功率，现在国际上都在使用这种技术。所以，医学有时候充满了很多的不确定性，但就是因为不确定性才让人觉得有意思，才能成为我们创新的动力。否则，如果答案已经确定了，我们就没有必要再去探索和开发新的技术了。
在心血管治疗领域，医疗创新还表现在医疗器械的开发、转化和应用上。我曾经有一位病人，是个32岁的小伙子，得了冠心病，经手术放了个支架。两年半后，有一天他突然大汗淋漓，剧烈地胸痛，原来支架内形成了血栓，支架完全堵塞了。我就想研制一种能够解决血栓问题的支架。同时，因为当时的进口支架很昂贵，我也想研制出老百姓能够用得起的支架。在研究过程中，我们想知道导致内皮化不全和致死性血栓形成的原因，是支架本身的金属还是药物的问题，抑或是表面涂层的问题。后来，我们发明了一种可以降解涂层的支架，降低了发生支架血栓的概率。2005年12月，首例可降解涂层冠脉药物支架问世。这款国产支架上市以后，到目前为止占据了20%左右的市场份额，“洋支架”不再一家独大。涂层虽然可以降解了，但是支架仍然是一个保留在血管里的异物，能不能让支架完全“化”掉呢？于是，我们又开始研发可以完全降解的支架。我们从对猪的实验开始做起，一直到2013年终于被批准进行临床试验。2013年9月6日，有一个30岁的小伙子突发心肌梗死，造影显示，他左边的血管非常好，右边的血管有个地方存在90%的狭窄。我跟他商量用我正在研发的可降解支架，他同意了。我们给这个支架起了一个名字叫xinsorb。这个支架植入以后，从半年、两年、五年的随访来看，病人都反映良好，五年随访的时候几乎已经找不到支架了。2020年3月4日，历时15年，国家药监局终于批准xinsorb上市。通过xinsorb支架的整个研发过程，我得出这样一个结论：创新与合作是当今世界医疗器械研发的基础。创新并不只是医生的创新，而是社会的创新。从第一例心血管检查，到第一个球囊扩张，到第一个支架，再到第一个瓣膜，都是由医生提出创新概念，做出一个样品，工程师再把样品变成产品，进而通过企业运作，推向市场变成商品。医疗器械的研发基本上都是这样一个过程。然而，目前在中国，医生缺乏创新的合作环境，成果归属界定仍是创新者的困惑难题，转化成果的认定和保护机制也亟待完善。所以，创新不仅仅是创新者的事情，而是整个社会的事情。基于目前中国的创新能力低、研发投入不足、机制不健全等现状，我们在2015年9月11日发起成立了中国心血管医生创新俱乐部。我们想要探索一条路，保护创新者的创新热情，让他们毫无后顾之忧地去创新。成立俱乐部以后，我们又成立了创新学院。在我的众多头衔中，创新学院校长是我最在意的称呼。因为创新学院在过去这些年中，培养了一大批创新人才。学院邀请了国内外知名的创新实践团队开设创新创业培训班，从项目的挖掘到项目的评估、专利申请、样机制作、产业支撑，打通了整个创新链。我们每年招一期学员，其中大部分是医生，还有一部分是工程师、投资人等。我们已经累计培养学员500余人，邀请国内外创新导师100多人次，申请专利200余项，创新在研项目超过100个，学员学成后相继成立了30余家初创公司。我们已经从最早的模仿、改进，到现在有了自己的原创产品。我们发明了治疗二尖瓣反流的ValveClamp，该产品马上就要上市了；有一位学员发明了一种交感神经刺激系统，可以用来降低血压，调节心率，治疗心衰；我们还研发了第一例可降解瓣膜；研发了全球第一个冷冻神经消融导管来治疗顽固性高血压。未来，我们将营造更加完整、成熟的医学创新转化生态，更好地服务于医学创新发展，支持和促进各项医学创新成果早日成为造福万民的临床医学产品，让每一个人都能从中受益，将中国医学创新推向国际领先水平。
校审：Susan 刘 ┆责编：胡欣妍┆来源：复旦大学附属中山医院
