专家发声
最近国际权威医学杂志《新英格兰医学杂志》全文发表了ODYSSEY OUTCOMES研究结果，该研究对患者死亡率分析的亚组结果也在美国心脏学会（AHA）大会上公布。结果显示，在先前发生过急性心肌梗死或不稳定心绞痛（称为急性冠状动脉综合征或ACS）的患者中， PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型）抑制剂alirocumab与更低的全因死亡率相关；且该相关性在随访3年以上或基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平≥100 mg/dl的患者中更明显。此外，新分析显示，在试验进行期间，非致死性心血管事件减少与非心血管事件死亡减少间存在相关性。
11月12日， 中国医学论坛报采访了北京大学第一医院霍勇教授，请他对ODYSSEY OUTCOMES研究结果及其临床意义进行了介绍，并对PCSK9抑制剂的临床适用人群和应用前景发表看法。
ODYSSEY OUTCOMES研究证实：对近期发生过ACS的患者，在最大耐受剂量他汀治疗基础上给予alirocumab有显著终点获益
ODYSSEY OUTCOMES研究是一项针对临床结局的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，平均随访时间2.8年，共随访18924例1年内发生过ACS的患者。其中，614例为中国患者。该研究评估了ACS患者在接受最大耐受剂量他汀类药物基础上，与应用安慰剂相比，应用alirocumab对于主要不良心血管事件（MACE）的影响。
霍勇教授在采访中表示，该研究中的ACS患者在治疗过程中使用了他汀类药物，而且剂量较大；患者LDL-C水平≥70 mg/dl，或载脂蛋白B（ApoB）≥80 mg/dl，或非HDL-C≥100 mg/dl，随机分成alirocumab治疗组和安慰剂治疗组。alirocumab治疗组的药物剂量有两种，一种是75 mg每两周注射一次，另一种为根据LDL-C水平滴定至150 mg每两周注射一次。
对于研究结果，霍勇教授表示，研究取得和其他类似研究一致的结果。与安慰剂相比，alirocumab可大幅度降低LDL-C水平，随访4个月时，与基线相比降幅达62.7%；随访12个月时，降幅达61%；随访2年时，降幅达54.7%。
同时，与安慰剂相比，alirocumab可降低ACS患者MACE[包括冠状动脉心脏病（CHD）死亡、非致死性心肌梗死（MI）、致死性和非致死性缺血性卒中、需住院的不稳定型心绞痛]风险15%，有统计学显著性差异。次要终点方面，全因死亡风险降低15%；对于预设基线LDL-C＞100 mg/dl的亚组患者，MACE风险降低24%，全因死亡风险降低29%。
安全性方面，未发现患者有严重不良反应。除注射部位局部反应外，alirocumab组患者在肝脏、肌肉等主要脏器的不良反应和安慰剂无显著差异。
ODYSSEY OUTCOMES研究对中国ASCVD患者的临床诊疗实践具有重要指导作用
ODYSSEY OUTCOMES从最新发表的全球数据（包括中国亚组）来看，无论是主要终点，还是预设的次要终点，均可以观察到对ACS患者在接受最大耐受剂量他汀治疗基础上加用alirocumab较安慰剂组具有显著的终点获益。这提示，alirocumab的确可通过降低LDL-C来减少终点事件的发生。ODYSSEY OUTCOMES研究进一步证实了胆固醇理论。近年来，人们发现胆固醇在ASCVD疾病的发生发展中扮演重要角色，通过降低LDL-C水平，可减少ASCVD事件的发生。这一理论使人们在ASCVD的防治中，充分认识到降低LDL-C的价值。
那么，进一步降低LDL-C，是否有更多获益？他汀类药物使用的重要性，先前研究已反复证实。ODYSSEY OUTCOMES研究在对患者应用最大耐受剂量他汀类药物基础上，给予alirocumab，以进一步观察降低LDL-C的获益和安全性。研究显示，LDL-C降低至30 mg/dl是安全的，同时还能进一步减少MACE事件。
近期加拿大、欧洲等国家的相关指南已将LDL-C目标值由70 mg/dl下调至50~55 mg/dl。这对临床实践具有重要指导意义。临床中，如果患者使用他汀类或联合依折麦布仍无法使LDL-C 降低至70 mg/dl及以下，那么加用PCSK9抑制剂是合理的。未来，中国指南也可考虑适当做出调整。
PCSK9抑制剂的临床适用人群
霍勇教授指出，PCSK9抑制剂较其他降脂药物更加强效，使LDL-C降至更低水平。总体来说，PCSK9抑制剂主要用于以下几类患者。
① 高危或极高危的ASCVD患者。所谓极高危ASCVD患者，除有明确ASCVD证据以外，近期还发生过ACS等不良事件。这些患者使用他汀类仍不能达标甚至LDL-C≥100 mg/dl，这类患者使用PCSK9抑制剂是合理的。
② 反复发生心血管不良事件的患者。临床中有些患者不管血脂是否达标，都会反复发生ACS等心血管不良事件。这些患者在接受治疗过程中，因介入治疗可以保持的有效时间较短，很容易在支架干预部位或其他病变部位发生严重动脉粥样硬化复杂病变或弥漫病变，对于这类患者，也可联合PCSK9抑制剂。
③ 合并多个ASCVD风险因素的患者。很多患者同时合并多个风险因素，如ACS患者可能同时还伴有糖尿病、慢性肾脏病等，对这些患者也可联用PCSK9抑制剂。
④ 有家族遗传史的患者。对纯合子家族性高胆固醇血症患者来讲，PCSK9抑制剂被推荐为一线用药。对杂合子家族性高胆固醇血症患者，PCSK9抑制剂也可作为他汀类药物的重要补充药物。
此外，PCSK9抑制剂作为一种新药，尚需更多研究对其探索。基于目前证据，PCSK9抑制剂对其他降脂药物无法降低的指标也有降低作用，如脂蛋白a。无论是遗传还是非遗产因素所致，中国人群中脂蛋白a升高的患者比例很高，而他汀类对脂蛋白a几乎没有作用。脂蛋白a水平高的患者，即使LDL-C水平得到控制，动脉粥样硬化进展仍然较严重。证据显示，PCSK9抑制剂在降低LDL-C水平的同时，还可降低脂蛋白a。因此，对于该类特殊患者，PCSK9抑制剂也具有潜在的应用前景。
