专家发声
作者：太阳成集团tyc151cc医生集团专家委员会主席、复旦大学附属中山医院 葛均波
急性冠脉综合征（ACS）患者常伴有冠状动脉粥样硬化易损斑块，即使经过了急性期的治疗，但由于易损斑块的存在，仍有较高的再发风险。ACS患者二级预防能够有效减少心血管事件再发，提高患者生活质量，其中降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降低心血管事件的基石。当前临床医师日益重视控制LDL-C水平，但对于降多少、如何降等问题还存在讨论价值，本文将围绕ACS患者如何正确选择降LDL-C治疗方案提出意见。
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“胆固醇理论”与ACS二级预防
LDL-C在ACS的二级预防中扮演着怎样的角色？从1913年Anichkov提出“胆固醇假说”开始，近百年来大量流行病学调查和临床研究反复论证了“胆固醇理论”。目前学界一致认为，高胆固醇血症患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险显著增加。而在上世纪90年代前，对于胆固醇应该降到什么水平仍没有正确的认识。
1994年4S研究[1]的揭晓对血脂异常管理的影响具有划时代意义，此后一系列他汀药物相关的临床试验证明，降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD的发生率与致死致残率，甚至降低全因死亡率。与此同时，早期的降脂药物如烟酸、贝特类等并未发现明显的全因死亡率获益，许多学者认为“他汀是硬道理”。
2017年FOURIER研究[2]结果在美国心脏病学会（ACC）大会上公布，其主要纳入的人群为稳定性冠心病患者，研究中使用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂+他汀方案将LDL-C降低到平均30 mg/dl，仍然带来了更多的临床获益。那么对于ACS患者，PCSK9抑制剂是否有同样的效果呢？时间来到2018年，同样在ACC大会上，Odyssey OUTCOMES研究[3]结果公布，其结果证实了ACS患者在接受PSCK9抑制剂的治疗后LDL-C降到了更低的水平，并且还能进一步增加临床获益。连续发布的大型研究夯实了“胆固醇理论”：只要能够降低LDL-C就能让患者获益；同时研究也引发了我们的思考，对于ACS患者而言，LDL-C水平的目标值仍有下探空间。
02
指南中LDL-C的目标值仍有下探空间
LDL-C目标值应该定到多少，同样是一个逐步验证并下探的过程。2018年Odyssey OUTCOMES研究结果显示，与他汀+安慰剂组相比，他汀+PCSK9抑制剂alirocumab组的LDL-C水平下降了54.7%，而主要终点（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定型心绞痛的复合终点）风险降低了15%。可以看出，无论是FOURIER研究还是Odyssey OUTCOMES研究，应用PCSK9抑制剂所能达到的LDL-C水平远远低于指南推荐，同时不良反应并未增加。
除LDL-C之外，脂蛋白(a)[Lp(a)]作为冠心病的独立危险因子，同样与动脉粥样硬化及血栓形成有密切的相关性，但此前并未有临床研究证实其他降脂药物可以大幅降低Lp(a)水平，尤其是Lp(a)基线高的人群。Odyssey OUTCOMES研究发现alirocumab能够降低Lp(a)，亚组分析结果证明Lp(a)确实可预示近期ACS患者的主要终点事件。不仅如此，alirocumab所带来的Lp(a)和LDL-Ccorr下降，能够独立地减少主要终点事件和总体冠脉事件，这提示，对于一些近期ACS患者，Lp(a)可作为治疗靶标。当然，对于降低Lp(a)是否进一步增加临床净获益，未来有待更多研究。
从研究结果来看，“The Lower The Better”的理论已经被广泛接受，并得到验证，更低的LDL-C水平能够带来更多的临床获益。从各国指南的更新内容来看，不同人群的LDL-C目标值总体呈下降趋势。随着更多循证医学证据的发表，ACS高危人群LDL-C目标值降到70 mg/dl以下仍可持续降低心血管事件发生率。
03
降至新生儿水平，实现LDL-C达标
笔者2015年在Cardiology Plus杂志上发表的述评文章首次提出将LDL-C降低到新生儿水平。即使通过高强度降脂治疗，LDL-C水平降低至55 mg/dl，心血管事件的发生率仍有0.77~1.36/100人-年。多国研究分析显示，新生儿LDL-C水平约为30 mg/dl左右，出生时并没有动脉粥样硬化进展，可能这就是预防动脉粥样硬化最佳的LDL-C水平。尽管降低LDL-C可以让患者更多获益，但在实际临床工作中，患者LDL-C控制率和达标率不容乐观。DYSIS-China研究[4]显示，他汀的治疗率为88.9%，但在接受调脂治疗的患者中，38.5%未达到LDL-C目标值，且心血管病危险分层较高组不达标率更高。
对于我国的降脂治疗临床现状，一方面需要更规范的治疗，另一方面对于极高危/高危患者，需要有效的强化降脂方案。既往调查研究显示，相较于欧美人群，中国人群基线胆固醇水平低，对他汀敏感性高、耐受性差，因此我们需要找出更适合中国人群的治疗方案。联合降脂的方案或许可以兼顾有效性和安全性，日本研究者为了验证他汀+胆固醇吸收抑制剂方案在亚洲人群的效果，进行了HIJ-PROPER研究。2016年HIJ-PROPER研究[5]在欧洲心脏病学会（ESC）会议上发布的结果显示，中等剂量他汀+依折麦布组的联合终点事件发生率与对照组相比有所下降，但没有统计学差异。
这一结果在让很多国内医师产生了困惑：什么样的降脂方案适合中国人群？在东亚人群中进行的Odyssey EAST研究或许指出了方向，其研究结果显示，alirocumab组LDL-C水平较基线下降了56%，Lp(a)较基线下降了30.3%，证实了alirocumab在东亚人群中的降脂疗效和安全性与全球心血管终点研究Odyssey OUTCOMES类似。限于指南相对于临床研究的滞后性，我们不应满足于将LDL-C降到70 mg/dl。对于ACS这类极高危人群，多项临床研究证实降到50 mg/dl、40 mg/dl甚至30 mg/dl仍能继续带来获益。PCSK9抑制剂作为能够有效大幅降低LDL-C超过50％的药物，为ACS患者带来了更多选择。
参考文献
[1] Pedersen T R , Kjekshus J , Berg K , et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). 1994. Atherosclerosis, 1994, 5(3):81-87.
[2]Sabatine M S , Giugliano R P , Keech A C , et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine, 2017:NEJMoa1615664.
[3] Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097-107.
[4] Zhao S , Wang Y , Mu Y , et al. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China: Results of the DYSlipidemia International Study (DYSIS). Atherosclerosis, 2014, 235(2):463-469.
[5] Hagiwara N , Kawada-Watanabe E, Koyanagi R , et al. Low-density lipoprotein cholesterol targeting with pitavastatin + ezetimibe for patients with acute coronary syndrome and dyslipidaemia: the HIJ-PROPER study, a prospective, open-label, randomized trial. European Heart Journal, 2017.
专家简介
葛均波
复旦大学附属中山医院
中国科学院院士、主任医师、教授、博士生导师
现任世界心脏联盟（WHF）常务理事、中国心血管健康联盟主席，中国医师协会心血管内科医师分会候任会长，太阳成集团tyc151cc医生集团专家委员会主席、上海市心血管病研究所所长。长期致力于冠状动脉疾病诊疗策略的优化与技术革新，在血管内超声技术、新型冠脉支架研发、复杂疑难冠脉疾病介入策略、冠脉疾病细胞治疗等领域贡献了一系列成果。
