专家发声
编者按：2020年3月29日，由北京大学第一医院霍勇教授牵头开展的DYSIS II ACS China研究[1]结果以视频报告的形式在第69届美国心脏病学会年会（ACC.20/WCC）线上会议重磅公布。该研究报道了我国三级医院急性冠脉综合征（ACS）患者的血脂管理现状，同时采集和分析了ACS患者入院时和出院6个月随访时的血脂水平，对于了解我国ACS患者的血脂水平和调脂治疗现状具有重要意义。
DYSIS II ACS China研究为全国多中心前瞻性观察性研究，共28家三级医院参加，纳入1103例入院时未接受降脂治疗（non-LLT）或入院时接受降脂治疗（LLT）≥3个月的住院ACS（STEMI、NSTEMI、UA）患者，LDL-C目标值为＜1.8 mmol/L，随访6个月。主要目的是评估ACS患者入院时和随访6个月时LDL-C达标率，次要目的是评估随访6个月时未达标ACS患者距离LDL-C目标值的差距和ACS患者入院时、出院和出院后6个月时的药物治疗模式。
所有入选的ACS患者中，入院时接受降脂治疗的比例为19.6％，未接受降脂治疗的比例为80.4％。患者平均年龄61.7岁，男性75％。ACS的类型STEMI、NSTEMI、UA的比例分别为29.7%、17.0%和53.2%。62.4%的患者合并高血压，28.6%的患者合并二型糖尿病，9.6%的患者合并卒中。合并症的比例以及入院前危险分层极高危和高危的比例，在接受降脂治疗人群中较未接受降脂治疗人群更高，但两种心梗的比例在未接受降脂治疗的人群中比例更高。
表1. DYSIS II ACS China研究基线数据
研究结果一：中国ACS患者入院时平均LDL-C达标率仅为17.1％，6个月后达标率为42.4％（图1）。在LLT组，LDL-C达标率在入院时和出院6个月后的差别并不显著，分别为31.5%和36%，经过半年的调脂治疗LDL-C达标率仅仅增加了4.5%。Non-LLT组半年后经过治疗LDL-C达标率由入院时的13%提升到了42.4%。
图1. 中国三级医院ACS患者的LDL-C达标率
研究结果二：中国ACS患者实际LDL-C水平相对于靶目标值仍有很大差距。其中，中国ACS患者在入院时和6个月随访时实际的LDL-C水平与靶目标的平均差距分别为1.14和0.73 mmol/L（图2）。在LLT组，LDL-C距离目标值的差距在入院时和出院6个月后几乎相同，分别为0.76 mmol/L和0.77 mmol/L。Non-LLT组半年后经过治疗LDL-C距离靶目标的差距由入院时的1.22 mmol/L降为0.72 mmol/L。
图2. 中国ACS患者实际LDL-C水平与靶目标值仍有很大差距
研究结果三：中国ACS患者降脂治疗以他汀单药治疗为主。中国ACS患者调脂治疗模式90％以上为他汀单药治疗，入院时和6个月随访时依折麦布联合治疗的比例分别为1％和8％。（图3）
图3. 中国ACS患者降脂治疗以他汀单药治疗为主
研究结果四：中国ACS患者主要使用中等强度他汀。从研究结果中可以看到，中国ACS患者入院时、住院期间和6个月随访时平均阿托伐他汀等效剂量分别为18.8 mg、22.0 mg和21.7 mg。（图4）
图4. 中国ACS患者主要使用中等强度他汀
2018年发表的DYSIS II研究在全球（包括欧洲、亚太和中东等国家和地区）的3867例ACS患者的结果来看，以上地区ACS患者入院时和出院120天的LDL-C达标率分别为19%和37%[2]，和中国的研究结果类似。因此，ACS患者的LDL-C达标率不理想、调脂治疗不充分是个全球普遍的问题。DYSIS II ACS China研究入选的受试者来自医疗水平相对较高的三级医院，仍然绝大多数患者LDL-C水平不达标，可以估计真实世界中包含一级和二级医院所有ACS患者的血脂管理水平只会更低。
值得注意的是，DYSIS II ACS China研究未接受调脂治疗的人群中有13%的患者LDL-C水平低于1.8 mmol/L（70 mg/dl），但这些患者仍然发生了ACS。虽然这部分患者具有较低的LDL-C基线水平，但心血管事件的风险仍然非常高，根据现有的研究证据，这些患者实际需要更低的LDL-C目标值，目标值应为基线LDL-C降低50%。而所有的ACS患者LDL-C降的更低获益也越多，也是近年来广泛受关注的问题。
2010年发表的CTT荟萃分析显示LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件的相对风险可下降约20%[3]。在拟合了非他汀类药物和降脂治疗手段的研究后，这个规律仍然成立[4]。因此，业界得出了“胆固醇原则”的结论，即只要降低LDL-C就能获得心血管获益，而不取决于何种药物或者手段。随着非他汀类药物相关研究对LDL-C下限的不断探索，目前未发现“拐点”且依旧能看到心血管事件获益[5]。2018年我国赵冬教授等[6]发表了流行病学研究，共纳入20 954例35~64岁的受试者，随访约20年。该研究根据基线LDL-C水平计算了ASCVD累积风险。结果显示，基线LDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dl），患者ASCVD风险最低。
结合之前发表的CTT荟萃分析[3]、IMPROVE-IT研究[7]、FOURIER研究[8]以及ODYSSEY OUTCOMES研究[9]，这些研究均显示，将LDL-C降至＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）以下可大幅度降低心血管事件风险。
鉴于充分的医学证据，2019 ESC/EAS血脂管理指南[10]针对不同危险级别的人群设定了对应的LDL-C治疗目标值，并首次将极高危患者的LDL-C目标值降为了1.4 mmol/L。2020年初发表的中国胆固醇教育计划（CCEP）调脂治疗专家共识[11]在此分类的基础上进一步将极高危风险人群分为了超高危和极高危，并将超高危人群的LDL-C定为＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）或较基线水平降幅≥50％，而将极高危人群的LDL-C目标值定为＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）或较基线水平降幅≥50％。（图7）
图5. 2020 CCEP专家建议：调脂治疗目标值
醇的来源，人体的胆固醇主要通过合成和吸收两个途径，肝脏合成是主要来源，但合成胆固醇的2/3会经过肝肠循环肠道的吸收再次进入胆固醇池，且饮食中经肠道吸收的胆固醇也进入肝脏胆固醇池[12]。这两种不同的途径决定了单用他汀类药物只抑制了胆固醇的合成，而肠道胆固醇的吸收作用仍然会产生大量的胆固醇，且单纯抑制合成会反馈性增加胆固醇吸收。其次，从DYSIS II ACS China研究来看，中国ACS患者长期普遍接受的是中等强度他汀，平均剂量20 mg左右，对于ACS这类极高危的患者来说，这样的降脂治疗强度是不够的。再次，基于胆固醇具有合成和吸收途径的原理，抑制胆固醇的吸收同样重要，而研究中反映出联合治疗的比例很低，更合理的方案是在他汀基础上联合不同机制的降胆固醇药物。根据国内外指南的推荐，如果LDL-C不达标，首先可以考虑联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布，如果仍然不达标，可以考虑再次联合PCSK9抑制剂。对于部分LDL-C基线值较高的患者，如预测单用他汀很难达标时，可以考虑初始联合他汀和依折麦布治疗。
总之，DYSIS II ACS China研究提示我国三级医院的ACS患者LDL-C达标率仍然很低，患者多采用中等强度他汀治疗，且联合治疗比例很低。根据最新的指南推荐，ACS患者的LDL-C目标值＜1.4 mmol/L的获益更多，要达到更低的目标值，将来联合不同作用机制的降胆固醇药物是必然趋势和合理的方案选择。
▼参考文献
1. Huo Yong1, Yanjun Gong1, Xuan Li2, et al. Lipid Management in Acute Coronary Syndrome Patients Among the Tier 3 Hospitals in China: Data from DYSlipidemia International Study (DYSIS) II China. ACC 2020 Virtual, poster 1362.
2. Gitt AK1, Lautsch D2, Ferrières J3, et al. Cholesterol target value attainment and lipid-lowering therapy in patients with stable or acute coronary heart disease: Results from the Dyslipidemia International Study II. Atherosclerosis. 2017 Nov;266:158-166.
3. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration1, Baigent C, Blackwell L, et, al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-81.
4. Silverman MG1, Ference BA2, Im K1, et, al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016 Sep 27;316(12):1289-97.
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6. Zhang X1, Liu J1, Wang M1, et, al. Twenty-year epidemiologic study on LDL-C levels in relation to the risks of atherosclerotic event, hemorrhagic stroke, and cancer death among young and middle-aged population in China. J Clin Lipidol. 2018 Sep - Oct;12(5):1179-1189 e4.
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9. Bittner VA1, Szarek M2, ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators, et al. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Risk After Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020 Jan 21;75(2):133-144.
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11. 中国胆固醇教育计划（CCEP）工作委员会，中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬 化血栓疾病防治分会，中国老年学和老年医学学会心血管病分会. 中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建（2019）中华内科学杂志，2020, 59 (1): 1-5.
12. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th edition. New York: W H Freeman; 2002. Section 26.3.
专家简介
太阳成集团tyc151cc医生集团董事长霍勇教授
北京大学第一医院教授、世界华人心血管医师协会会长、亚洲心脏学会主席，世界华人医师协会副会长、国家卫健委心血管疾病介入诊疗技术管理专家组组长、国家卫健委心血管疾病（冠心病介入）质量控制中心主任、国家卫健委合理用药专家委员会心血管专业组组长、中太阳成集团tyc151cc学会常务理事、中国医师协会常务理事、中国药学会常务理事、中国医师协会心血管专科委员会主任委员、中国医师协会胸痛专业委员会主任委员、中国医促会心血管疾病预防与治疗分会主任委员、中国药促会心脑血管专委会主任委员、中国医学救援学会心血管急救分会会长、中国胸痛中心联盟执行主席、中国心血管健康联盟副主席、心血管健康(苏州工业园区)研究院院长、《中国介入心脏病学杂志》主编、《中国医学前沿杂志（电子版）》主编、《中华心血管病杂志（网络版）》主编、中国非公立医疗机构协会心血管专委会主任委员、太阳成集团tyc151cc医生集团董事长、39互联网医院院长。
作为我国心血管疾病领域的领军人物，霍勇教授积极推动中国心血管病介入诊疗技术的普及、规范和发展，取得了业界公认的成就和声誉。同时，在国家心脑血管疾病防治，尤其是创新型的H型高血压和脑卒中预防、急性心肌梗死救治体系和胸痛中心建设中作出突出贡献，居国际领先地位。并主持全国心血管病症质量控制和专科医师培训和认证体系建设，牵头制定多项国家疾病诊疗标准和心血管专业的指南和共识（30余项）。
霍勇教授先后主持了国家“十一五”、“十二五”、“十三五”等多项国家级课题，33项国内外创新药物临床研究，在JAMA等顶级国际学术期刊发表SCI文章219篇，发表中文文章484篇；主编学术专著68部，先后获得6项发明专利和获国家科学技术进步奖二等奖（2019年）、国家科技进步二等奖（2016年）、华夏医学科技奖一等奖（2012年、2016年）、获华夏医学科技奖一等奖；教育部高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖一等奖（2016年）、第十三届吴阶平—保罗·杨森医学药学奖（2012年）、吴阶平创新奖（2012）、中国人民解放军总后勤后一等奖（2012年）、获国家科学技术进步奖二等奖（2013年）等多个奖项。
（来源：《国际循环》编辑部）
